Año 1934. Una década después de haber sido acusado y encerrado injustamente por un robo en Irak, el joven arqueólogo Henry Jones da sus primeras clases como profesor titulado en la Universidad Marshall de Connecticut. La tranquila vida en el campus se verá sacudida con la llegada de una extraña carta con origen en Jerusalén, la cual hace referencia al posible descubrimiento de una importante reliquia sagrada. Indy se verá obligado, una vez más, a volver al trabajo de campo.
